De agenten Jenko en Schmidt (Channing Tatum en Jonah Hill) gaan opnieuw undercover als de broers Doug en Brad McQuaid. Ze moeten als eerstejaars studenten op de universiteit proberen uit te zoeken wie er achter de nieuwe drugssensatie zit genaamd WHYPHY. Jenko wordt al snel omarmd door het populaire American footballteam en Schmidt probeert de nerdy art-scene te infiltreren. Als blijkt dat de twee agenten compleet andere ideeën hebben over hoe ze het beste de zaak op kunnen lossen, komt hun vriendschap onder druk te staan.