De eeuwenoude bloedvete tussen de Death Dealers en de Lycans - vampiers en weerwolven - gaat door. De beeldschone vampier Selene (Kate Beckinsale) werkt zij aan zij met de halfbloed weerwolf Michael (Scott Speedman). Samen proberen ze de waarheid te achterhalen over hun beider stambomen. Dit voert hen naar een strijd die alle oorlogen zal eindigen wanneer de onsterfelijken eindelijk hun vergelding onder ogen moeten zien.